• 艾力斯首席化学官罗会兵博士:具有艺术家气质的“精准研发”
    2021年09月03日

    导语

    在全体艾力斯人的心目当中,伏美替尼(商品名:艾弗沙?)是一款当之无愧的“福药”。它让曾经命运多舛的艾力斯破局逆袭,在上交所科创板成功上市;更让已下病危通知书的脑转移非小细胞肺癌患者数日间奇迹般地从昏迷不醒到说话走路。如今,伏美替尼扬帆出海布局全球化,将造福更多肺癌患者重获生活的希望……

     

    这个为企业和患者命运带来巨大改变的中国I类创新药,究竟是如何在当时前途未卜的艾力斯破土而出、一鸣惊人的?

     

    陷入迷途,临危任命

    2012年,艾力斯负责研发的联合创始人郭建辉博士不幸因病离世,而艾力斯的核心产品第一个国家1类抗高血压新药阿利沙坦酯又刚刚转让。公司靠什么走下去?此时的艾力斯站在了需要进退选择的十字路口。

     

    杜锦豪董事长凭借其数十年奋战商场、成功创业的敏锐洞察和决策力,决定将有限的资金和人力全部投入解决肿瘤临床上的巨大痛点——肺癌,果断选中具有丰富研发经验又不乏个人独特思维、曾师从中科院药物所谢毓元院士的罗会兵博士带领研发团队开启艾力斯首个肿瘤创新药研发的攀登之路

     

    把别人没做成的做成功

    肺癌是致死率极高的恶性肿瘤,据2020年最新数据显示我国的发病率和死亡率均占世界首位。在肺癌患者中,NSCLC人群占85%;亚洲肺癌人群的EGFR突变约占50%,EGFR基因突变在亚洲人种所患的NSCLC中最为常见。

     

    罗会兵博士发现,自2005年EGFR 靶向药问世后的近十多年间,一代、二代靶向药T790M突变耐药一直是未能解决的临床痛点,决定带领团队向这个EGFR靶向药的临床难题发起挑战。“当时艾力斯的研发条件比较艰苦,我们团队人手也少。尽管如此,我们仍然享有一片独立自主的创新空间,去探索发现、启发灵感、另辟蹊径。”罗博士回忆道。

     

    伏美替尼,是罗博士团队合成的第4个化合物,体外(in vitro)细胞活性测试显示其活性非常好。然而,当团队对该化合物进行动物体内药代动力学(PK)试验时,却发现伏美替尼进入动物体内后血药浓度很低,药物暴露量也很低。按照大型药企的研究流程,一旦化合物PK性质不好,该化合物将被放弃,终止后续研发。但作为伏美替尼设计概念的科学构思者,罗博士仍然坚信对自己研发思路的判断,坚持将该化合物推进到下一步的体内(in vivo)药效环节。接下来竟然是“见证奇迹”的时刻,动物药效实验最终结果显示,体内药效非常好。“动物体内检测到极低的药物暴露量,却能产生很好的体内药效”, 这是一个有悖常理的现象。

     

    在进一步研究后发现,伏美替尼进入动物体内后,会迅速分布到身体组织中去,绝大部分分布于肺中,因此只能在血浆中检测到极少的伏美替尼。这正是药物分子组织分布的“理想状态”,精准靶向病灶组织,既有效又安全。

     

    “艾力斯人与生俱来的企业家创业精神与科学家创新精神,始终激励着我们把不可能变成可能!把别人没有做成的做成功!”这是一句杜锦豪董事长时常提起、鼓励大家的人生信条,激励着团队坚守信念,无惧逆境,勇于打破常规。

     

    独特构思,精准研发

    在与常规逻辑相背离的事实面前,是什么让罗博士深信不疑、坚守到底?又是什么让团队最终成功研发出了具有独特分子结构的伏美替尼?罗博士把这一切归功于具有艾力斯特色的“精准研发”。

     

    在正式启动伏美替尼研究之前,罗博士带领团队已经开展了为时两个多月的概念构思。基于对EGFR靶点蛋白结构的充分理解,以及不断地精细构思和科学验证,罗博士从一开始就“精准”设定了关于第三代EGFR抑制剂的两个设计目标:1、纯净的EGFR家簇抑制剂;2、需要利用EGFR结构中额外的疏水腔以达到提高活性及激酶选择性的目的。

     

    罗博士创新性地提出了将三氟乙氧基放到疏水口袋中,与EGFR靶点蛋白中未被探索的结合口袋结合,从而可以提高药物分子对EGFR(包括 EGFR T790M )的活性、而三氟乙氧基也会提高激酶选择性及代谢性质稳定的科学构想。伏美替尼独特的三氟乙氧基吡啶结构阻断了非选择性代谢产物的产生,提高了对EGFR野生型的选择性;该结构的空间位阻效应,还可提高激酶谱的选择性,降低脱靶效应,从而提高了整体安全性。

     

     “一花一世界”的艺术家气质

    在大型跨国制药企业,通常需要庞大的资金和人力来进行筛选试错,从而在上千个化合物中获得一个较为不错的候选化合物。但这种方式对于当时缺钱少人的艾力斯来说简直就是天方夜谭。于是,罗博士大胆创建了源于灵感设计的“精准研发”模式,仅在30多个化合物中就筛选评价出了伏美替尼,为公司最大程度上缩减了研发投入的时间和资金成本。

     

    被同事们敬称为“伏美替尼之父”的罗会兵博士,至今仍坚定地认为:“新药研发,其实是一门‘艺术’。它需要灵感的灌溉,天马行空的想象,不应循规蹈矩,有时候更要懂得孤独地坚守。”在罗博士眼里,一旦充分理解了分子结构,就能从中窥见另外一个玄妙世界,颇有“一花一世界”之意境,这也是他独特研究构思的灵感来源之一。

     

    “福药”送福,让患者获益最大化

    自2021年3月3日获批上市后不久,伏美替尼被分别写入了中国《IV期原发性肺癌中国治疗指南(2021年版)》和《肺癌脑转移中国治疗指南(2021年版)》,同年3月伏美替尼荣登国际顶级学术期刊《柳叶刀·呼吸医学》(The Lancet Respiratory Medicine )。

     

    研究结果显示,伏美替尼具有良好的有效性和安全性,对中枢神经系统(CNS)转移的患者也具有较好疗效。自药品获批上市以来,越来越多的脑转移NSCLC患者在接受伏美替尼治疗后,取得了积极的治疗进展,“福药”为患者争取生存获益最大化。

     

    为了满足更多未被满足的临床需求,艾力斯已经全面启动伏美替尼新适应症的各项临床试验,积极探索伏美替尼用于治疗其它EGFR靶点突变NSCLC的潜力,在不远的将来让“福药”造福更多中国乃至全球患者。

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